近九成患者两年内无复发！这种难治癌症有望迎来破局？

▎药明康德内容团队编辑

今日，《自然》子刊Nature Medicine公布了一项溶瘤病毒2期临床试验的亮眼成果！手术前接受溶瘤病毒与化疗的组合治疗后，更多三阴性乳腺癌（TNBC）患者手术切除组织中的癌细胞消失，且近90%患者在手术进行后的两年没有疾病复发。这对于罹患素来缺乏有效治疗方案并以“最具侵略性”乳腺癌著称的TNBC患者而言，无疑是一项振奋人心的好消息。

溶瘤病毒的肿瘤打击战略

T-VEC（商品名：Imlygic）是一款由安进（Amgen）研发、首个获FDA批准用以局部注射治疗黑色素瘤的病毒疗法。这类溶瘤病毒疗法打击肿瘤的直接手段，便是通过感染癌细胞后在里面进行大量复制，导致癌细胞破裂死亡。这种抗肿瘤方式对于健康细胞的影响不大，这是因为健康细胞具有正常的抗病毒抵御机制，因此可以通过启动干扰素（IFN）反应来对抗病毒。癌细胞通常缺乏这种机制，因此病毒能够在其中无限制地繁殖。而科学家也刻意对构成T-VEC的1型单纯疱疹病毒（HSV）进行修饰，使其对干扰素的作用更为敏感，以此来降低对健康细胞的影响。

除了直接攻击癌细胞外，T-VEC病毒也能刺激患者体内的免疫系统对抗肿瘤。当T-VEC病毒在癌细胞内复制时，会同时表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。这种蛋白会随着癌细胞最终的破裂而被释放至肿瘤微环境中，进而刺激临近的免疫细胞聚集并活化攻击癌细胞。而随着癌细胞的破裂，各种肿瘤蛋白也随之被释放，免疫系统也因此能够辨认许多肿瘤相关抗原并对其产生记忆，从而可能避免未来癌症的复发。

溶瘤病毒助力现有化疗方案治疗TNBC

过去的试验发现，当TNBC患者肿瘤内含有较多浸润的淋巴细胞时，患者对于化疗作为新辅助疗法的应答性较好。由于溶瘤病毒具有募集免疫细胞至肿瘤的能力，因此研究人员便思考是否化疗与溶瘤病毒疗法组合可以改善TNBC患者的治疗。在这项试验中，共招募了37位II、III期的TNBC患者，在接受手术移除肿瘤之前，他们皆进行长达12周的化疗，并在同时接受了数次T-VEC病毒注射至其肿瘤内。研究人员在第6周时采集病患肿瘤活检组织并在手术后取下其肿瘤进行分析。所有患者在手术完成后持续接受标准疗法治疗。

当研究人员对活检组织进行分析时发现，有许多杀伤T细胞浸润至肿瘤内，这是T-VEC病毒作用的标志。此外，有45.9%接受T-VEC与化疗组合疗法的患者在完成治疗时，其肿瘤中没有发现活的癌细胞。这项数值在过去仅接受化疗的患者身上仅约15-30%。而有达89%接受组合疗法的患者，在两年后没有疾病复发。而以往仅接受化疗新辅助治疗的患者这一数值只有60%。现今TNBC的标准疗法是化疗与PD-1抑制剂Keytruda构成的组合疗法，接受此疗法TNBC患者的三年无复发率约为84%。“如果试验中患者的无复发率能够维持的话，这项溶瘤病毒组合疗法将可媲美现今的Keytruda标准疗法。”论文的第一与通讯作者，莫菲特癌症中心乳腺癌医学专家Hatem Soliman博士说道。

图片来源：123RF

TNBC患者的新希望？

这项试验于2017年5月启动，在当时Keytruda尚未成为TNBC的标准疗法，因此研究人员并未将Keytruda纳入试验设计。由于溶瘤病毒激发患者产生抗肿瘤免疫反应的机制与Keytruda迥异，因此这两类免疫疗法的合并将可能产生协同作用，进而更有效地治疗患者。值得一提的是，限制病患使用Keytruda这类免疫检查点抑制剂治疗的主要因素，在于此药物激活的免疫细胞也可能攻击患者的健康细胞。而由于溶瘤病毒激发免疫反应是基于不同的机制，因此不会产生这类自身免疫毒性反应。这让医生有机会通过使用两者的组合疗法，降低化疗或免疫检查点抑制剂的使用量，进而在达到同样治疗效果的同时，降低在患者身上的副作用。因此这项研究提供了未来TNBC患者进行溶瘤病毒-化学免疫疗法的理论基础。

北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心的乳腺癌专家Yara Abdou博士在给行业媒体STAT的邮件当中指出，这项试验是TNBC治疗领域急需的一项进展。“免疫疗法是TNBC治疗领域上一项重要的突破，然而患者所产生的免疫相关毒性限制了这项疗法的益处。因此在我们降低对化疗依赖性的同时，亦急需优化现有的免疫疗法。”Abdou博士说道。

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虽然这项试验展现了溶瘤病毒疗法在TNBC治疗上的潜力，然而值得注意的是，这是一项没有对照组的单臂试验，因此试验结果仍需通过大型的随机试验进行进一步的验证。此外，过去的临床2期试验发现T-VEC单药疗法对治疗乳腺癌并不具益处，且T-VEC与Keytruda的组合在一项大型、治疗黑色素瘤的临床3期试验中也未获得预期的疗效。虽然在改善TNBC患者预后的路上仍长途漫漫，但这项试验结果无疑地指出TNBC免疫疗法改善的潜在方向。让我们期待研究人员能够早日获得突破性的试验结果，造福更多TNBC甚至其他种类的癌症患者。

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参考资料：

[1] Engineered virus shows promise against aggressive form of breast cancer. Retrieved February 9, 2023 from https://www.statnews.com/2023/02/09/engineered-virus-aggressive-form-of-breast-cancer/

[2] Soliman, H., Hogue, D., Han, H. et al. Oncolytic T-VEC virotherapy plus neoadjuvant chemotherapy in nonmetastatic triple-negative breast cancer: a phase 2 trial. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02210-0

[3] IMLYGIC: Designed to go straight at advanced melanoma. Retrieved February 9, 2023 from https://www.imlygic.com/

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